生化藥GMP新規或引市場變局

10月19日，CFDA發布《藥品生產(chan) 質量管理規範生化藥品附錄（征求意見稿）》（以下簡稱《附錄》）。這是其繼9月通報三起生化藥的飛檢情況後，國家層麵對從(cong) 動物的器官、組織、體(ti) 液、分泌物中經前處理、提取、分離、純化等製得的蛋白質、氨基酸、多肽、多糖、核苷酸及酶及輔酶等（不含生物製品附錄所列產(chan) 品）生化類藥品質量管理單列出來提出更高的要求。
《附錄》在供應鏈管理、廠房與(yu) 設備、病毒去除/滅活及驗證等章節細化執行條例，要求企業(ye) 提高質量管理。明確了病毒去除/滅活方法的驗證中的病毒挑戰試驗不得使用生產(chan) 廠房設施和設備。這意味著企業(ye) 需要采用與(yu) 實際生產(chan) 工藝最接近的模擬工藝條件去進行工藝驗證。有相關(guan) 企業(ye) 負責人對記者坦言：“目前公司生化藥品的生產(chan) 已有一定產(chan) 業(ye) 基礎，也一直在堅持主動的加強質控管理，國家進一步提高GMP標準有利於(yu) 產(chan) 業(ye) 的持續發展，企業(ye) 應積極應對。當然，這對大部分企業(ye) 來說都是一個(ge) 不小的挑戰。”

質量升級促優(you) 勝劣汰

事實上，對生化藥的質量管理，國家有極為(wei) 嚴(yan) 格的規定。然而，從(cong) 最近幾次的飛檢情況來看，發現的主要問題是生化藥的原料來源不明確、供應商的管理不足、生產(chan) 係統病毒滅活工藝驗證未針對關(guan) 鍵工藝參數、質量控製係統內(nei) 控標準缺失等問題，監管部門收回了相關(guan) 企業(ye) 的藥品GMP證書(shu) ，責令召回已售產(chan) 品，對企業(ye) 違法違規生產(chan) 行為(wei) 立案調查。
生化藥品具有特殊性，應對原材料的來源及質量、生產(chan) 過程、中間產(chan) 品的檢驗進行特殊控製。《附錄》就“供應商管理”提出，質量管理部門應根據品種特點建立供應商質量管理檔案，並定期對原材料供應商進行現場審計。
國內(nei) 某大型製藥企業(ye) 首席科學官馬亞(ya) 平告訴記者：“與(yu) 胸腺五肽這類高純度的化學合成藥品不同，生化藥品主要是從(cong) 動物源組織提取的，國家層麵對其質量嚴(yan) 管很有必要。”他告訴記者，因為(wei) 動物源產(chan) 生的異源蛋白易引起不良反應，以前歐洲臨(lin) 床上也用牛源性胰島素，自從(cong) 出現瘋牛病後，歐洲就禁止了牛源性胰島素的使用；肝素引起的藥害事件也說明了若沒有代替來源，隻能從(cong) 動物組織提取的生化藥在臨(lin) 床使用中需要警惕其不良反應。
馬亞(ya) 平認為(wei) ：“提高核心工藝是保障生化藥品質量的關(guan) 鍵。經過驗證有效的工藝步驟其工藝參數（溫度、時間、膜型號和滅活劑種類和濃度等）和產(chan) 品驗證時的其它條件在實際生產(chan) 過程中不得再改變，這對於(yu) 沒有建立關(guan) 鍵工藝參數的生化藥企業(ye) 來說，挑戰還是蠻大的。”
產(chan) 品質量升級已迫在眉睫。《附錄》要求，“原材料前處理應有專(zhuan) 區，原料製備與(yu) 製劑生產(chan) 區域應嚴(yan) 格分開。原料製備和製劑生產(chan) 的空調淨化係統應分別獨立設置。”也有企業(ye) 人士稱：“企業(ye) 應依據品種質量風險加快建立適宜的內(nei) 控質量標準。這樣企業(ye) 的成本會(hui) 增加，同時也會(hui) 加快生化藥領域的優(you) 勝劣汰。”

市場環境麵臨(lin) 考驗

一方麵，生化藥質量升級是供給側(ce) 改革的必然；另一方麵，由於(yu) 近幾年此類品種主要以神經保護劑和免疫增強劑為(wei) 主，在臨(lin) 床應用方麵表現不俗，因其臨(lin) 床使用量大而被不少地方列入“重點監控藥品目錄”，在醫保目錄調整及控費政策的作用下，醫院銷售額較大的生化藥品如小牛血去蛋白提取物、胸腺肽、腦苷肌肽和複合輔酶等產(chan) 品的使用趨向於(yu) 從(cong) 嚴(yan) 管控。
有企業(ye) 反映，小牛血類藥品的原料“係統性風險和安全隱患”依然存在，目前全行業(ye) 仍有停產(chan) 風險。由於(yu) 小牛血清原料提取複雜、產(chan) 量大，質控難度大，雖有風險存在，但臨(lin) 床使用仍然廣泛。這一點也引起管理層麵的高度重視，從(cong) 市場層麵來說，2017年試點城市公立醫院“藥占比”總體(ti) 降至30%左右，而輔助用藥正是監管部門重點監控的藥品類型。
“目前有些省份已按國家要求出具了控製輔助用藥的具體(ti) 方案，有些企業(ye) 的產(chan) 品已被列入輔助用藥目錄，加上‘兩(liang) 票製’政策逐漸在落地，有些生化藥采取的底價(jia) 模式將會(hui) 被顛覆，未來生化藥市場格局可能會(hui) 有大的調整。”前述企業(ye) 負責人解釋稱，以小牛血去蛋白提取物為(wei) 例，隨著中國老齡化社會(hui) 的快速臨(lin) 近，我國中樞神經係統藥物用藥金額呈現出高速增長的態勢。市場增長率較高的當屬小牛血清去蛋白。未來這類藥品市場一方麵會(hui) 受臨(lin) 床使用的限製而壓縮部分市場空間，另一方麵，因產(chan) 品質量升級帶來的行業(ye) 洗牌，則會(hui) 騰出一部分市場，企業(ye) 亟待苦練內(nei) 功，注重對學術推廣的研究。